ЛСД: механизм действия и физиологические эффекты
Фармаколог Дэвид Николс о психоделиках, длительном расстройстве восприятия, вызванном галлюциногенами (HPPD), и терапевтических эффектах ЛСД
Психоделические свойства ЛСД известны уже 75 лет, но по понятным причинам исследования препарата еще далеки от завершения. Фармаколог Дэвид Николс рассказывает об истории изучения знаменитого вещества, механизме его действия и открытых вопросах, на которые еще предстоит ответить исследователям.
ЛСД — это акроним немецкого химического названия Lysergsäurediethylamid, или диэтиламид лизергиновой кислоты, который получается путем гидролиза алкалоидов спорыньи (Claviceps), полученных из различных ее видов. Этот гриб паразитирует на определенных сортах зерновых, таких как рожь; образующиеся алкалоиды вызывают при употреблении сужение периферических сосудов, что называется вазоконстрикцией. В Средние века потребление хлеба, сделанного из зараженных спорыньей зерен, могло вызвать тяжелую вазоконстрикцию, которая приводила к гангрене пальцев рук и ног и к сильному жжению, известному как огонь святого Антония: гангренозные пальцы рук и ног выглядели как обожженные и отпадали. Святой Антоний был покровителем людей, страдающих от отравления спорыньей.
Потребление спорыньи также может вызывать галлюцинации. Есть гипотеза, что процесс над салемскими ведьмами — серия слушаний, судебных преследований и казней людей, обвиняемых в ведовстве, в колониальном штате Массачусетс в период с февраля 1692 года по май 1693 года — был результатом особых погодных условий, сложившихся в Новой Англии. В результате этих условий зерно, используемое для производства хлеба, оказалось заражено спорыньей, а после потребления такого хлеба люди испытывали слуховые и зрительные галлюцинации. Алкалоиды спорыньи также могут вызывать сильные сокращения матки и приводить к выкидышам у беременных женщин: экстракты спорыньи были разработаны для лечения послеродового кровотечения. В современном мире ряд алкалоидов спорыньи нашел медицинское применение при лечении различных заболеваний, таких как послеродовое кровотечение и мигрень.
История исследований
В начале XX века лаборатория Sandoz в Базеле (Швейцария) работала над изоляцией и очисткой алкалоидов спорыньи. Альберт Хофман, блестящий молодой химик, специализировавшийся в области натуральных продуктов, работал с группой прочих натуральных продуктов. Он спросил руководителя исследования, можно ли ему работать над алкалоидами спорыньи и их производными; ему дали разрешение, но предупредили, что химия спорыньи очень сложна и ее соединения не очень стабильны. Доктор Хофман, однако, был очень талантливым химиком: он разработал эффективные методы удаления сложных пептидных частей алкалоидов спорыньи и заменил их простыми аминами. Он синтезировал обширную серию амидов лизергиновой кислоты и отправил их фармакологам Sandoz на тестирование. Одним из соединений, 25-м в ряду, был диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД-25); он был синтезирован в 1938 году.
Альберт Хофман полагал, что, присоединив диэтиламид к лизергиновой кислоте, получит мощный стимулятор дыхания — предположение, основанное на уже известных эффектах алкалоидов спорыньи в целом. Фармакологи Sandoz, однако, сообщили, что в тестах ЛСД-25 не обнаружили ничего примечательного. Через четыре года, в 1943 году, за своим обычным обедом в лаборатории доктор Хофман внезапно понял — или почувствовал, — что фармакологи что-то пропустили в тестах ЛСД-25, и подготовил новый образец, чтобы отправить его на повторную фармакологическую оценку.
В пятницу, 16 апреля 1943 года, у него появилось странное ощущение интоксикации, и ему пришлось рано уйти с работы. Его одолевали странные чувства и мощные фантазии. В своем докладе начальнику фармацевтического отдела профессору Столлу он сообщил, что ему пришлось рано уйти домой, и по прибытии он лег и испытал «непрерывный поток фантастических образов необычайной пластичности и яркости, который сопровождался калейдоскопической игрой цветов». В понедельник, 19 апреля, он решил провести эксперимент, чтобы выяснить, не вызваны ли эти эффекты ЛСД, с которым он работал в предыдущую пятницу. Зная, что алкалоиды спорыньи — это очень токсичные, сильнодействующие вещества, он решил ввести себе водный раствор ЛСД, который содержал 0,25 миллиграмма ЛСД (это он считал низкой дозой). Он принял ЛСД в 16:20, но к 17:00 уже не мог работать и решил уехать на велосипеде домой. Он сказал, что ему было трудно говорить связно, изображение в его поле зрения качалось и предметы выглядели искаженными, как отражения в кривом зеркале. Ему казалось, что он не может сдвинуться с места. Когда он приехал домой, родные вызвали врача.
К тому времени, когда врач прибыл, пик кризиса уже прошел. Хофман помнил самые яркие симптомы: головокружение, зрительные нарушения, лица окружающих казались гротескными цветными масками. Он чувствовал беспокойство, которое перемежалось с параличом, тяжелым ощущением во всем теле. Он сохранил четкое осознание своего состояния и видел себя как будто со стороны: «Я полубезумно кричал и бормотал бессвязные слова».
Он сообщил об этом эксперименте профессору Столлу, который счел отчет довольно примечательным и невероятным. Чтобы проверить эффект вещества, профессор Столл и несколько других его коллег приняли по 0,1 мг ЛСД. Теперь мы знаем, что 0,1 мг ЛСД — стандартная клиническая доза, вызывающая весьма глубокие эффекты. После этого Sandoz начала распространять ЛСД заинтересованным психологам и медицинским работникам в качестве лекарственного средства, которое могло бы дать им возможность понять психически больных людей.
Эффекты ЛСД
Сегодня мы знаем, что психоделики, такие как ЛСД, являются психоактивными веществами, которые сильно изменяют восприятие, настроение и множество различных когнитивных процессов человека. Его воображение может быть радикально усилено, он ощущает быстрый поток идей и мыслей; музыка часто вызывает красочные калейдоскопические изображения, которые двигаются в такт с музыкой, особенно когда глаза человека закрыты. Этот эффект известен как синестезия. Может сложиться ощущение, что ЛСД и другие психоделики дают возможность познать природу реальности.
Психоделики появились еще до письменной истории: они использовались ранними культурами в различных социокультурных и ритуальных контекстах. Дж. Яффе (1990) предоставил определение, которое больше всего соответствует ритуальному использованию психоделиков в других культурах. Он сказал: «…особенность, которая отличает психоделики от других классов наркотиков, — это их способность вызывать состояния измененного восприятия, мышления и чувствования, которые невозможно испытать иначе, кроме как в мечтах или во время религиозного экстаза». Даниэль Фридман, один из пионеров исследований ЛСД, в 1968 году писал, что «…основное свойство поведения… выявленное в состояниях под воздействием ЛСД, — это „возвышенность“: способность ума видеть больше, чем он может сказать, испытывать больше, чем он может объяснить, верить в большее, чем можно рационально объяснить, испытать безграничность и „запредельные“ явления от банальных до глубоких». Неудивительно, что с учетом этих определений в настоящее время существуют убедительные клинические доказательства того, что вызванные псилоцибином мистико-религиозные переживания не могут быть отделены по объективным критериям от спонтанно происходящих.
Психоделики обладают уникальной мощной способностью воздействовать на человеческую психику. Они могут изменить представления о реальности, изменить взгляды на жизнь и смерть, вызвать глубокие верования или поставить их под вопрос. В отличие от практически любого другого класса ЦНС-препаратов, где действие обычно предсказуемо, эффекты психоделиков, таких как ЛСД, сильно зависят и от ожиданий пользователя, и от обстоятельств, в которых происходит прием препарата. Обстоятельства, которые способствуют религиозным или духовным переживаниям, увеличивают вероятность того, что препарат произведет соответствующий эффект; напротив, использование ЛСД для рекреации в неконтролируемых условиях часто может приводить к панике, тревожности или временному психозу.
Механизм действия
Психоделики являются агонистами или частичными агонистами серотониновых рецепторов подтипа 5-НТ2А. Это означает, что они в большей или меньшей степени стимулируют эти рецепторы мозга. Эти рецепторы принадлежат к классу А рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), и широко экспрессированы во всем мозге; особенная их плотность наблюдается в апикальных дендритах пирамидных клеток пятого слоя коры. Их классический сигнальный путь выглядит как связывание с Gαq, активирующим фосфолипазу C, что приводит к гидролизу фосфоинозитида, образованию диацилглицерина и мобилизации внутриклеточного кальция.
Активация рецепторов 5-НТ2А на глутаматергических нейронах в головном мозге обычно не приводит к деполяризации и возникновению потенциалов действия; клетки просто становятся более возбудимыми. В наивысшей степени рецепторы 5-HT2A в головном мозге экспрессированы в клауструме, но также в значительных количествах они экспрессированы в пятом слое префронтальной коры, ретикулярном ядре таламуса, голубоватом пятне, миндалевидном теле и нескольких других ключевых областях мозга. Кроме того, психоделики подавляют возбуждение клеток в ядрах шва в стволе головного мозга напрямую (ЛСД и аналогичные соединения) и опосредованно (фенэтиламинами), что также приводит к возбуждению клеток коры. Предполагается, что широкомасштабные изменения возбудимости нейронов, возникающие в результате активации рецепторов 5-НТ2А в этих ключевых областях мозга, оказывают заметное влияние на когнитивные процессы человека.
Психоделики считаются физиологически безопасными и не вызывают привыкания или зависимости. Смертей от передозировки из-за приема ЛСД в разумных дозах не зарегистрировано. Наиболее распространенное неблагоприятное воздействие ЛСД происходит в неконтролируемых условиях при приеме ЛСД для развлечения: в этих случаях могут возникнуть паника и тревожность, что иногда требует медицинского вмешательства. Как правило, эти побочные эффекты недолговечны и спадают в ходе деликатной беседы с человеком, принявшим ЛСД, и заверений, что этот эффект скоро рассеется. Хотя ЛСД может стимулировать начало психического заболевания у лиц с предрасположенностью к психическим расстройствам, обычно считается, что длительные проблемы у психически здоровых людей не возникают.
Расстройство, известное как длительное расстройство восприятия, вызванное галлюциногенами (HPPD), встречается у очень маленького процента людей. При HPPD у человека наблюдается повторение эффектов ЛСД в течение длительного времени после того, как препарат покинул тело. Основа этого расстройства неизвестна, и для него нет документально подтвержденного лечения, хотя есть несколько сообщений о случаях, предполагающих, что противоэпилептическое средство ламотриджин может облегчить симптомы. ЛСД с некоторым успехом используется для лечения алкоголизма. Он также недавно успешно применялся для лечения тревожности и депрессии у пациентов с болезнями, создающими угрозу для жизни.
Аналоги ЛСД
Есть несколько аналогов ЛСД, которые недавно появились на рынке запрещенных наркотических средств. Одним из первых появился LSZ. В этом аналоге две диэтильные группы ЛСД были химически модифицированы: в них включили четырехчленное азетидиновое кольцо, к которому присоединены две метильные группы (то есть это 2,4-диметилазетидин). Этот диметилазетидин имеет три разных стереоизомера, и только тот изомер, где две метильные группы находятся в трансориентации по отношению друг к другу, со стереохимическим обозначением 2S, 4S, вызывает эффекты, подобные эффектам ЛСД, и имеет примерно такую же мощность.
Другой аналог ЛСД, который появился на черном рынке, — 1P-LSD, в котором индол NH дериватизирован в N-пропионил. Недавние исследования показали, что в ходе метаболизма пропионильная группа удаляется и остается ЛСД. 1P-LSD несколько менее эффективен, чем сам ЛСД, но, по-видимому, имеет качественно тот же эффект.
Еще два дополнительных аналога ЛСД известны как ETH-LAD и AL-LAD. Изучение этих соединений на крысах показало, что они столь же мощны, как и ЛСД, и у людей, по-видимому, они настолько же мощны с точки зрения дозировки, хотя ETH-LAD может быть несколько более сильным.
Открытые вопросы
Исследования того, как ЛСД влияет на работу мозга, привели к изучению функциональных связей в мозге. ЛСД использовался при нейровизуализации как в Великобритании, так и в Швейцарии. ЛСД и другие психоделики глубоко изменяют межнейрональные связи, нарушая нормальные режимы функционирования локальных связей и создавая новые дальние межнейрональные связи. В клинических исследованиях среди всего прочего начали изучать, как ЛСД влияет на эмоции, эмпатию, внушаемость и восприятие действительности. Использование психоделических препаратов в сочетании с мощными технологиями нейровизуализации поможет нам узнать многое о внутренней функциональной архитектуре мозга и его межнейрональных связях.
Исследования с псилоцибином, еще одним психоделиком, показали, что лечение только при помощи этого препарата может снизить тревожность и депрессию, вызванные опасным для жизни диагнозом. Проведенное в Великобритании исследование показало, что лечение псилоцибином может облегчить хроническую депрессию. Ранние пилотные исследования также показали, что такое же лечение может подорвать алкогольную и табачную зависимость. У нас есть все основания полагать, что ЛСД обладает такими же терапевтическими эффектами, но общественное давление замедляет проведение аналогичных исследований с ЛСД. Но если мы предполагаем, что психоделики обладают различными лечебными свойствами, мы должны спросить: «Как это происходит?» Если мы сможем понять, как лечение с помощью мощного психоделика, такого как псилоцибин или ЛСД, оказывает длительные положительные эффекты, подробные исследования причин будут оправданны. Во время этих исследований мы, скорее всего, выявим много новых аспектов работы мозга, а также глубинную основу ряда психических расстройств. Это может ознаменовать новую эру лечения психических заболеваний, которые в настоящий момент лечатся плохо — если лечатся вообще. По сути, такое будущее может принести облегчение многим людям, которые сейчас страдают и не имеют надежды на лучшую жизнь. Открытый в 1950-х годах потенциал ЛСД как чудодейственного препарата и новой технологии в психиатрии, возможно, будет наконец реализован.
David E. Nichols
Professor Emeritus of Pharmacology, Department of Medicinal Chemistry and Molecular Pharmacology, Purdue University